科学网宠物临床试验,助力提高癌症药物研发成
仅仅是5年或10年前,在多数人的意识里,狗还只是一个宠物。而现在,很多爱宠人士,已经把宠物狗当做了家庭中的一员。每年铲屎官们为自己的宠物狗花费大笔钱在狗粮、零食、美容、玩具、驱虫、疫苗以及医疗上。如今,早期铲屎官的狗狗正在进入老年(10-15岁),发生肿瘤的几率大增。
那宠物得癌症的概率有多高呢?虽然不同种系的宠物狗得肿瘤的概率不同,但总体统计,超过10岁的狗,有超过30%的概率会得癌症。然而,实际上现在能够用于宠物癌症治疗的药物极其有限,基本上都是人用药在宠物上使用。狗是人类的朋友,开发宠物肿瘤药物,不仅可以解除狗狗的病痛,通过宠物临床试验,获得的结果,又对人类临床研究有借鉴作用,造福人类癌症患者。
人类和宠物生活环境相似,具有相似的生物学特性,包括免疫系统,狗和人也会得类似的癌症。在狗身上安全有效的癌症治疗方法也经常在人身上效果很好,所以,早在2003年,美国NIH就开始利用狗做转化医学研究,并设立了Comparative Oncology Program(COP) 和Pre-medical Cancer Immunotherapy Network for Canine Trials (PRECINCT) ,也是Cancer Moonshot的重要组成部分。
一般情况下,一项新技术或新产品,从开发到完成所有人体临床试验获批上市,持续时间要超过10年,所以癌症病人很难用到最新研发的药物。即使是进行临床试验,人体临床也需要病人已经尝试过标准疗法,失败后才能入组临床。而宠物肿瘤治疗因为没有药,没有标准治疗流程,所以,被诊断为癌症的宠物狗反而可以入组临床马上接受最新的治疗药物。宠物临床试验结果可以指导人类临床试验,从而加快药物开发的步伐。
虽然肿瘤免疫疗法为人类癌症治愈带来了希望,但目前以PD-1, CTLA4为主的免疫治疗药物的癌症治愈率还有很大的改进空间。虽然我们相信免疫检查点抗体联合治疗、双特异性抗体、溶瘤病毒、CAR-T等各种组合疗法,会进一步提高治愈率,但无限的组合数量,如果全部进入人体临床试验,既不现实,也是对临床资源的巨大浪费。我估计,今后几年,狗猫等宠物,将扮演起积极的角色。
既然宠物肿瘤转化效率更高,为什么以前采用的并不多呢?
首先,传统抗体药物的研发,一般是制备抗鼠抗体(Surrogate antibody)进行机制研究,再制备抗人抗体直接进入病人进行临床试验。虽然小鼠试验结果的转化效率远远低于自发肿瘤狗的转化效率,但如果让药企再做一个抗狗抗体(也是Surrogate antibody)进行宠物临床试验,则工作量更加巨大,一般药企也等不及。而且,由于这些抗体识别的靶点表位有可能不同,反而有可能导致宠物临床试验的转化效率下降。
其次,肿瘤免疫爆发之前,抗体药物研发并不拥挤,很容易招募足够的病人进行临床试验。大药企有的是资金投入到临床试验里,这也是跨国药企巨头的优势。而最近几年,大家发现病人不够了。跨国巨头在做各种组合(虽然很多组合毫无道理),小药企和创业公司抢病人更不容易,而且病人入组费用越来越离谱。如果是进行First-in-class的创新药,临床失败率有可能在90%以上,最终能不能给企业带来收益,更加不确定。
如何解决这些问题呢?为了减少抗体多次制备,可以开发同时识别小鼠、宠物(狗猫)、猴和人靶点的抗体。先利用小鼠(细胞系或自发肿瘤模型)对抗体进行初筛,找到体内药效最好的抗体,再在癌症狗身上进行宠物临床试验,看药效是否可以重复。由于所选择抗体同时识别鼠、狗和人,从而避免了繁琐的多物种抗体制备工作,让抗体药物研发流程大大缩短。只有在宠物身上有效的抗体,才进入人体临床,则会大大提高人体临床试验的成功率。
经过过去几年的铺垫,国内企业被逼着进入了国际竞争的舞台,将不得不参与到First-in-class 药物研发的竞争。企业新药研发的目标将不再是拿到IND,而是自己研发的新药走进医院,造福病人。所以,我们需要站在“临床试验成功”这个高地来看临床前药物研发。如何提高临床成功率?宠物临床试验将成为必要的一环,其重要作用将在今后几年凸显。
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